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          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少

          發布時間:2017-10-30 03:24:19

                              一. 縮略語簡介

          1、CFDA 中國國家食品藥品監督管理總局

          2、WHO 世界衛生組織

          3、EU 歐洲聯盟(歐盟)

          4、EMEA 歐洲藥品管理局

          5、ISO 國際標準化組織

          6、ISPE 國際制藥工程協會

          7、ICH 國際人用藥品注冊和醫藥技術協調會議

          8、PIC/S 藥品檢查合作計劃(藥品檢查協會)

          9、FDA 美國食品藥品監督管理局

          10、NEBB 美國國家環境平衡局

          11、IEST 美國環境科學與技術協會

          12、AHU 組合式空調機組

          13、HVAC 供熱通風與空調系統

          14、FFU 風機處理單元

          . 參考文件

          1、2010年版GMP

          2、歐盟藥品法規第4卷GMP(人用和獸用藥品)

          3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產,2003版

          4、歐盟GMP的附錄11-計算機化系統增補指南

          5、歐盟GMP的附錄15-驗證和確認

          6、FDA 聯邦法規第21篇第210部分,有關藥品生產、加工、包裝和貯存的CGMP總則

          7、FDA 聯邦法規第21篇第211部分,成品藥的現行生產質量管理規范

          8、FDA 聯邦法規第21篇第11部分,電子記錄和電子簽名

          9、FDA 無菌工藝的無菌藥品生產的指南,2004年9月

          10、NEBB 潔凈室認證測試程序性標準 2009年 第三版

          11、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南,第1卷-化學原料藥工廠,1997年11月

          12、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南,第3卷-無菌生產設施,第2版,2011年9月

          13、ICH Q7a:活性藥物成分的生產質量管理規范

          14、PIC/S P1009-1公用設施的檢查

          15、ISO14644、GB/T 25915-2010(ISO14644:1999)潔凈室及相關受控環境

          ISO14644-1:2015已發布:空氣潔凈度等級(2015-12-15)

          GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級

          GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 檢測與監測技術條件

          GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)檢測方法

          16、GB 50073-2001潔凈廠房設計規范

          17、GB 50457-2008醫藥工業潔凈廠房設計規范

          18、GB 50591-2010潔凈室施工及驗收規范

          19、GB51110-2015潔凈廠房施工及質量驗收規范(2016-2-1實施)

          20、GB 50019-2003采暖通風與空氣調節設計規范

          21、GB 50243-2002通風與空調工程施工質量驗收規范

          22、GB 14925-2010實驗動物環境及設施

          23、GB/T14294-2008 組合式空調機組

          24、GB/T19232-2003 風機盤管機組

          25、GB/T16292-2010 醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法

          26、GB/T16293-2010醫藥工業潔凈室(區)浮游菌的測試方法

          27、GB/T16294-2010醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法

           

          三. 法規要求

          1、GMP第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險,廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用,并符合下列要求:

          (一)應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素,確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性,并有相應評估報告;

          (二)生產特殊性質的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品),必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓,排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求,排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口;

          (三)生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備,并與其他藥品生產區嚴格分開;

          (四)生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備;特殊情況下,如采取特別防護措施并經過必要的驗證,上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備;

          (五)用于上述第(二)、(三)、(四)項的空氣凈化系統,其排風應當經過凈化處理;

          (六)藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

          2、GMP 第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統,使生產區有效通風,并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品的生產環境符合要求。
          潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時,相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度。
          口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域,應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置,企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

          3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準。

          4、GMP-無菌藥品附錄第九條無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:

          A級:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。注:A級單向流應測試風速(對單向流品質做細致確認時,還應做風速不均勻度,應不大于0.25)、氣流流型(氣流組織)。

          在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。注:密閉、隔離器。

          B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

          C級和D級:指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

          以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:

          潔凈度級別

          懸浮粒子最大允許數/立方米

          靜態

          動態(3)

          ≥0.5μm

          ≥5.0μm(2)

          ≥0.5μm

          ≥5.0μm

          A級(1)

          3520

          20

          3520

          20

          B級

          3520

          29

          352000

          2900

          C級

          352000

          2900

          3520000

          29000

          D級

          3520000

          29000

          不作規定

          不作規定

          注:

          (1)為確認A級潔凈區的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(靜態)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(靜態和動態)而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

          (2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動力學的取樣頭。

          (3)動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。

          注:

          1、每個采樣點的采樣量不得少于1立方米,這里的1立方米是指單次。有人會認為如果這個采樣點采樣2次,每次采樣500L即可,2次加起來1000L,這個想法是錯誤的,參照GB/T25915.1-2010 (ISO14644-1:1999)。

          2、關于級別確認時的單次采樣量,大家參考ISO14644-1。

           

          按照上式,以此計算得出ABCD級的單次最少采樣量應為1000L、690L、6.9L、0.69L,由于還需滿足每個采樣點的采樣量不少于2L,因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計數器,結合每次采樣時間不少于1min,則單次采樣時間設為10min、7min、1min、1min即可。

          由于A、B級單次采樣量較大,C、D級單次采樣量較小,因此A、B級使用100L/min流量的塵埃粒子計數器,C、D級使用28.3L/min流量的塵埃粒子計數器即可(單次采樣時間也是1min、1min)。

          3、采樣點數和次數:

          3.1采樣點數:

          3.1.1參照GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999),采樣點數采用公式計算,A為潔凈室或潔凈區的面積,單位為平方米(m2),NL為最少采樣點數量(修約為整數)

          注:有四舍五入制(GB51110-2015 P98)和直接進制,我們一般是采用直接進制。

          3.1.2參照GBT16292-2010:醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法,最少采樣點數目可采用3.1.1的面積法,也可參照表格查閱。對于任何小潔凈室(區)或局部空氣凈化區域,采樣點的數目不得少于2個。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          3.1.3參照ISO14644-1:2015,采樣點數有了較大的改變,如下圖??傮w上來說,采樣點數相較之前增加了。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          根據左邊的面積,對應右邊的采樣點數。當面積處于兩個面積之間時,采用大的面積對應的采樣點數。如果超過1000m2,則按照公式計算,A代表某潔凈室的實際面積。

           

          3.1.4總結:采樣點數如果采用公式

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          計算是可以滿足國內GMP的,畢竟GB/T25915.1-2010 參照的是ISO14644-1:1999,如果過國際認證,最好采用ISO14644-1:2015的方法。

          3.2采樣次數

          3.2.1GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)中提到,當僅僅需要一個采樣點時,則該點最少進行三次采樣。沒有針對最小采樣點等的要求。

          3.2.2GB/T16292-2010中提到,對任何小潔凈室(區)或局部空氣凈化區域,采樣點的數目不得少于2個,總采樣次數不得少于5次。每個采樣點的采樣次數可以多于1次,且不同采樣點的采樣次數可以不同。

          3.2.3總結:上述兩個論點本身是矛盾的,我們一般采用GB/T16292-2010的方法,至少2個點,總采樣次數不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講,2m2及以內采樣點為1個,當然面積不大于2m2時,我們也可以測試2個點,畢竟1個只是最少采樣點數目。

          5、GMP-無菌藥品附錄第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測

          (一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

          (二)在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染(如活生物、放射危害)可能損壞塵埃粒子計數器時,應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時,由于產品本身產生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

          (三)在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統??筛鶕﨎級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。

          (四)懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。注:采樣管長度在GBT16292-2010中是:除另有規定外,長度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規定為1m以內。

          (五)日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

          (六)在A級潔凈區和B級潔凈區,連續或有規律地出現少量≥5.0µm的懸浮粒子時,應當進行調查。

          (七)生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。

          (八)應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區(必要時)進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定,但自凈時間應當達到規定要求。

          (九)應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

          注:1、日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。除了做級別確認、空氣凈化系統確認時,平時日常監控時(不管是靜態還是動態),采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。

          2、應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,溫濕度指標可以不依據18-26℃、45-65%的要求來制定,而是著重強調了產品及操作性質。

          3、在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。所以灌裝組件組裝時、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機進箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關鍵操作,風險較大,一般會加裝實時監測裝置。

          6、GMP-無菌藥品附錄第十一條

          應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。注:成品批記錄內應附上動態環境監測的數據在里面,作為產品放行的依據。

          表面和操作人員的監測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外,可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。

          潔凈區微生物監測的動態標準(1)如下:

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          注:

          (1)表中各數值均為平均值。

          (2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。

          7、GMP-無菌藥品附錄第十二條

          應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

          注:1、藥品GMP指南-無菌藥品(14.3.1)中提到:

          1.1限度確定可以根據歷史數據,結合不同潔凈區的標準制訂。如采用數理統計(正態分布法)的方法,一般可以將平均值加上2倍的標準差作為警戒限,加上3倍的標準差作為糾偏限度。

          1.2其他模型基于負二項分布,泊松,韋伯或基于其他指數分布模型也是可以的。對于不同的數據選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環境控制區域,污染并不屬于正態分布。環境監測數據可進行評估,以確定合適的方法來設定限度值。

          1.3對新廠房而言,可根據以前的類似設施或工藝制定這些限度,并且要進行一段時間的環境監測,根據檢測數據來評價事先確定的警戒線度是否合適,并做出相應調整。

          1.4糾偏限度不得高于相應潔凈級別下的參照性限度標準(GMP、國標等規定的環境控制標準)。-就是不能超過法規標準啦。

          2、藥品GMP指南-質量控制實驗室與物料管理(18.7)中提到:

          2.1行動值和規定應符合本國GMP的規定。關于警戒限的選擇沒有固定的做法,各企業可以根據本企業的具體情況及歷史數據自己制定。對已一個新的系統系統的歷史數據不全的情況下,警告值一般設定為行動值的50%。例如純化水的行動值為100cfu/ml,對于新系統警告值因為50cfu/ml。

          2.2當根據開始數據(至少一年的數據)設定警告值時,這里推薦一個已經被成功應用于制藥企業的常用方法:閾值法。

          2.2.1所有歷史數據的95%位于警告值以下,而5%大于或等于警告值;

          2.2.2計算的結果不是整數,取整至下一個整數;

          2.2.3所有的數據應按照數值從小到大排序;

          2.2.4警告值必須最低為行動值的10%,最高為行動值的50%。即:如果計算出的警告值低于行動值的10%,則取行動值的10%為警告值;如果計算出的警告值高于行動值的50%,則取行動值的50%為警告值。(當然,如果計算出的警告值高于行動值的50%,說明系統有可能存在風險,需要進行調查糾正。)

          3、總結:當為新系統時,可以參照已有類似的系統制定標準,或者制定警戒限為行動線的50%。當為舊系統且有足夠數據時,如果符合正態分布法,則可以選擇平均值±2倍和3倍的標準偏差作為警戒限和糾偏限,如中間產品質量標準等,如果不符合正態分布,如潔凈室污染等,可以采用閾值法。

          8、GMP-無菌藥品附錄第十三條

          無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

           

          注:

          (1)軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。

          (2)根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。注:應特點注意A級和A級送風環境的區別,A級應同時滿足靜態和動態要求,A級送風環境只需滿足A級區的靜態要求即可。

          9、歐洲藥品管理局(EMEA)對藥品生產受控環境的基本要求

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          10、 美國食品和藥品管理局(FDA)的基本要求

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          11、世界衛生組織(WHO)的基本要求

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          12、國際標準化組織(ISO)的基本要求

          國際標準化組織(ISO)下屬的技術委員會TC 209,在編號ISO14644-1的技術標準中,對潔凈室受控環境的懸浮粒子濃度作了規定。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          可見,各國/組織對藥品生產受控環境的空氣懸浮粒子指標,均以ISO的分級標準為準。各國的GMP僅對0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級,并且對應ISO相應的等級,而FDA的GMP標準仍采用每立方英尺0.5μm微粒數作為分級標準,并且參考了ISO的級別。中國GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標上完全一致。但中國GMP對非無菌藥品的生產環境,明確規定參照無菌藥品的D級標準,而其他相關法規則無此要求。

          13、GMP 第一百三十八條

          企業應當確定需要進行的確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

          SIA評估(系統影響性評估)

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

           

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

           

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

           

           

          CCA評估(部件關鍵性評估)

          將潔凈廠房和空調凈化系統的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          調試驗收的參與

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          注:直接影響系統因為需要做驗證或確認工作,QA應參加直接影響系統的調試工作,作為工程的接入點,能夠更好地指導驗證工作,保證驗證工作質量。

          . 空調機組的調試驗收(參照GB/T 14294-2008組合式空調機組)

          1、文件檢查(現行、有效、齊全)

          2、安裝記錄檢查(監理記錄)

          3、主要零部件檢查(規格正確,部件齊全)

          4、結構和外觀檢查(符合標準)

          5、公用工程檢查(現場安裝與設計保持一致)

          6、空調機組漏風量測試

          取一外部風機,與空調機組對接,將空調機組其余開口部分封堵嚴密,使用外補風機對空調機組進行打壓,在保壓1000Pa的條件下,測量外部風機送風量。

          漏風率=L送風/L額定×100%

          7、運行前檢查(可保證啟動)

          7.1檢查風扇葉片的不平衡度

          7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力,是否滿足要求。

          7.3檢查各風閥是否處于開啟狀態。

          7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。

          7.5檢查新風段、表冷端、風機段、加熱段、加濕段和出風段是否符合開機條件。

          7.6點動風機,檢查風機轉向與風扇罩上的箭頭是否一致。

          8、部件功能測試(可用)

          9、運行參數測試

          9.1輸入功率測試(≤額定值×110%)

          9.2機外靜壓測試(≥額定值×90%)

          9.3風量測試(≥額定值×95%)

          方法:在空調機組總送風管或空調機組內部選取合適的截面位置。在測量界面上布置測試點,采用風速儀測量所選截面上各點的速度。至少應重復進行三次測量,取三次測試風速的算術平均值,即截面平均風速。

          計算:由截面平均風速和面積計算風量:L=3600×A×V

          L-風量,m3/h;

          V-截面平均風速,m/s;

          A-測量風管的截面積,m2。

          測量截面的位置選擇:應選擇在機組入口或出口直管段上,距上游局部阻力管件(風閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等)2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求,其選取原則是測量截面在直管段上,該測量截面到上游氣體產生局部阻力管件的距離L1是該截面到下游氣體產生局部阻力管件的距離L2的2.6倍,即L1=2.6L2。

          測試孔的布置方法:

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          9.4噪音測試(≤標準值或設計值)

          9.5風機轉速測試(能達到而定轉速)

          9.6電機溫度測試(額定工況運轉2h,外殼≤70℃,軸承≤80℃)

          10、凝露試驗測試(開啟冷凍水4h,無凝露滴下)

          11、凝結水排除能力測試(開啟冷凍水4h,排水流暢,無溢出)

           

          五. 廠房及空調凈化系統的確認

          1、系統影響性評估(SIA評估)-參考ISPE指南:調試與確認

          1.1一般會用到以下圖紙:工藝設備平面布局圖、空調分區平面布局圖、空調系統原理圖、空調系統PID圖。

          1.2一般來說,有潔凈要求的潔凈廠房及相關的空調凈化系統都將被判定為直接影響系統;部分系統雖然無潔凈要求,但系統中的部分參數將作為生產工藝的決定性因素,如溫度管理系統,包括冷庫、溫室等,此類系統也在直接影響系統之列。除直接影響系統之外的系統,可按照其具體功能定義為間接影響系統或無影響系統。直接影響系統遵循GEP要求設計和調試,并根據GMP要求驗證,間接影響系統和無影響系統僅遵循GEP要求進行設計和調試。

          注:個人覺得這個SIA其實在放在驗證主計劃里做即可,它只是為了確認哪些東西需要做驗證,哪些東西不需要做驗證,或者說驗證主計劃所有驗證項是依據SIA來確定的,驗證項不得少于SIA評估出來的最少項。體現了驗證和確認的范圍要通過廣度來實現。

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

           

          2、部件關鍵性評估(CCA評估)-參考ISPE指南:調試與確認

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          2.1將潔凈廠房和空調凈化系統的部件/功能分為關鍵和非關鍵兩種。

          2.2確定部件時應充分考慮PID信息和部件清單,有部件編號的部件都應該評估??照{系統的主要部件包括:風管、新風閥、送風閥、回風閥、排風閥、靜壓箱、高效過濾器、回風口等。

          2.3確定功能是應充分考慮有機功能的實現??照{凈化系統的功能如下:風量/換氣次數、壓差、氣流流型、自凈時間??照{凈化系統中的關鍵部件/功能有:高效過濾器、風量/換氣次數、壓差、氣流流型、自凈時間。

          3、風險評估

          針對每一個系統部件或功能參數,使用失效模式影響分析(FEMA)的風險管理工具進行風險評估,并采取措施降低較高等級的風險。下面舉例:

          有關潔凈室及HVAC系統驗證知多少?

          注:2項和3項是針對具體設備部件/功能進行風險評估的,找出關鍵部件/功能以及風險,可放在每個設備的驗證方案內,以明確每個驗證對象的具體驗證項目,或者在驗證方案外單獨寫一份風險評估報告也行。

          4、設計確認

          4.1文件的準備

          4.1.1URS

          4.1.2招標文件中的技術章節(等同于URS,或者直接使用URS作為附件

          4.1.3投標文件中的技術章節(與招標文件中的技術章節響應

          4.1.4設計院詳細設計文件

          4.1.5施工單位二次深化設計文件

          4.1.6施工單位出具的施工說明文件

          4.1.7計劃采用的各組件說明資料

          4.2DQ實施

          4.2.1在施工之前,設計與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標文件、URS以及GMP要求。DQ應該持續整個設計階段,從概念設計到開始采購施工,是一個動態過程。DQ的形式是多樣的不固定的,會議記錄、技術交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設計文件最終確定后總結一份DQ確認報告,一般包括以下內容:

          (1)對URS的審核確認:針對設計院設計內容對URS提出的要求逐項核對確認;針對施工單位提供的施工方案對URS進行確認。

          (2)對GMP要求的符合性確認:施工圖設計的關鍵參數是否符合GMP要求;施工圖設計是否可以降低人為差錯;施工圖設計是否可以防止藥品交叉污染。

          5、安裝確認

          目的:應當證明潔凈廠房與空調凈化系統的建造和安裝符合設計標準。

          5.1文件檢查

          5.1.1檢查內容:

          5.1.1.1設計資料,包括設計院設計內容和施工單位的二次深化設計內容。

          a.暖通設計總說明、暖通施工總說明;

          b.工藝設備平面布局圖;

          c.潔凈區照明燈具平面布局圖;

          d.潔凈區給排水平面布局圖;

          e.空調系統原理圖;

          f.新風、送風風管平面布局圖;

          g.回風、排風風管平面布局圖;

          h.送風風口、回風風口平面布局圖。

          5.1.1.2施工單位的施工方案

          5.1.1.3施工及驗收記錄

           a.風管制作清洗記錄、漏風、漏光檢測記錄

          b.空調系統吹掃記錄

          c.高效過濾器安裝記錄

          5.1.1.4系統各部件合格證明材料。

          a.壁板、頂板、龍骨的合格證明文件

          b.潔凈門、窗的合格證明文件

          c.地面材料的合格證明文件

          d.水池、地漏合格證明文件

          e.開關、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的合格證明文件

          f.潔凈電話、指示燈等通訊原件的合格證明文件

          g.電磁閥、閉門器等控制元件的合格證明文件

          h.風管材質的合格證明文件

          i.各種風閥的合格證明文件

          j.風管消音材料的合格證明文件

          k.靜壓箱合格證明文件

          l.高效過濾器的合格證明文件

          m.其他部件的合格證明文件

          5.1.2判定標準:對上述文件資料進行逐項確認,所有文件資料應齊全、適用。

          5.2平面布局檢查

          5.2.1竣工圖和施工圖應能保持一致,如不一致,應能提供已經批準的設計變更文件。

          5.2.2現場的平面布局和竣工圖應能保持一致。檢查項目包括但不限于:

          A.潔凈區房間布局

          B.潔凈區房門開向

          C.潔凈燈具布局

          D.電源插座布局

          E.水池、地漏布局

          F.空調機組布局

          G.空調新風、送風、回風、排風風管布局

          H.潔凈室送風、回風風口布局

          5.3部件標準檢查

          對構成潔凈廠房及空調凈化系統的各種部件進行檢查,檢查部件的型號、規格、生產廠家、安裝位置是否與URS和施工設計文件一致。

          5.4主要部件安裝結果檢查

          5.4.1潔凈室表面及密封性檢查

          判定標準:

          內表面平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落,避免積塵,便于有效清潔,必要時應當進行消毒。

          各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應避免出現不易清潔的部位,應當盡可能早生產區外部對其進行維護。

          排水設施應當大小適宜,并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水;不可避免時,明溝宜淺,以方便清潔和消毒。

             5.4.2高效過濾器安裝檢查

          判定標準:每塊高效過濾器均有過濾效率證書,所有高效過濾器都被正確安裝,保存了完整的安裝記錄。

          6、運行確認

          6.1文件確認

          6.1.1檢查內容

          檢查潔凈廠房及空調凈化系統OQ所需要的SOP、測試用儀器儀表的操作SOP 。

          6.1.2判定標準

          這些SOP是否都存在,并確認其處于已批準或草擬狀態。

          6.2測試用儀器儀表的校準

          6.2.1一些主要測試儀器(參考2003版藥品生產驗證指南、GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005) 檢測方法)

          A、測量溫度:玻璃溫度計、熱電偶溫度計、電阻溫度計、自動記錄溫度記錄器

          B、測量相對濕度:普通干濕球溫度計、通風干濕球溫度計(帶小風扇的干濕球溫度計)、毛發濕度計、自動記錄濕度記錄器

           

           

           
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